Resumen La infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 se ha consolidado como una epidemia mundial. La masificación de la terapia antirretroviral altamente activa ha traído consigo un aumento importante en la expectativa de vida de los pacientes seropositivos, pero también serias preocupaciones por la aparición de diferentes comorbilidades; entre las cuales se destaca la enfermedad cardiovascular como la tercera causa de mortalidad no asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida en estos pacientes. Este artículo muestra una revisión actualizada de los biomarcadores de la enfermedad cardiovascular en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana-1, e incluye los marcadores inmunológicos que han sido identificados más recientemente. Ante la ausencia de una estrategia para estimar el riesgo de eventos cardiovasculares validada en esta población, se discute el potencial clínico y la investigación que poseen dichos biomarcadores.

Abstract Infection with human immunodeficiency virus-1 has consolidated as a global epidemic. The growing use of highly active antiretroviral therapy has brought an important increase in life expectancy of HIV-positive patients, but also serious concerns about the onset of multiple comorbidities. Cardiovascular disease stands out amongst them as the third cause of mortality that is not associated to the acquired immunodeficiency syndrome in these patients. This article shows an updated review of biomarkers of cardiovascular disease in patients living with human immunodeficiency virus-1, and includes the most recently identified immune markers. Given the absence of a strategy to assess the risk of cardiovascular events validated for this population group, clinical potential an research options of these biomarkers are discussed.

Los mecanismos innatos antivirales han resultado de gran interés debido a su uso potencial para la prevención y tratamiento de la infección por el VIH. En particular, los factores solubles antivirales han sido objeto de múltiples investigaciones por su capacidad de inhibir diferentes pasos del ciclo replicativo viral y de potenciar la respuesta inmune del hospedero. Entre estos factores solubles se destacan TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 y SLPI, que actúan directamente sobre la partícula viral o la célula, o promueven la producción de moléculas involucradas en la respuesta inmune contra el virus. Algunos de ellos se han correlacionado con un bajo riesgo de adquirir la infección por el VIH o con una lenta progresión a sida. La exploración de los mecanismos antivirales de estas proteínas es requisito para el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas.

Antiviral innate mechanisms have a potential use in developing preventive and therapeutic strategies against HIV. Specifically, antiviral soluble factors have been evaluated in multiple investigations, based on their capacity to inhibit different steps of the viral cycle, and to increase the host immune response. Among these factors, TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 and SLPI are of particular interest, as they can act directly on the viral particle or the cell, or promote the production of molecules related to the viral immune response. Some of these factors have been associated with a low risk of HIV infection or slow progression to AIDS. Evaluation of mechanisms exhibited by antiviral proteins is a requirement for developing new therapeutic alternatives.

Os mecanismos inatos antivirais resultaram de grande interesse devido a seu uso potencial para a prevenção e tratamento da infecção pelo HIV. Em particular, os fatores solúveis antivirais foram objeto de múltiplas pesquisas por sua capacidade de inibir diferentes passos do ciclo replicativo viral e de potenciar a resposta imune do hospedeiro. Entre estes fatores solúveis se destacam TRIM-5α, APOBEC3G, SAMHD1, ELAFIN, SERPINA1 e SLPI, que atuam diretamente sobre a partícula viral ou a célula, ou promovem a produção de moléculas envolvidas na resposta imune contra o vírus. Alguns deles se correlacionaram com um baixo risco de adquirir a infecção pelo HIV ou com uma lenta progressão a aids. A exploração dos mecanismos antivirais destas proteínas é requisito para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas.

El VIH-1 puede establecer una infección latente en varios tipos de células que constituyen sus reservorios y permiten su mantenimiento en el hospedero indefinidamente. Los principales reservorios del VIH-1 son los linfocitos T CD4 en reposo, aunque también pueden serlo los monocitos/macrófagos, las células dendríticas y otras células. Varios mecanismos contribuyen al establecimiento y mantenimiento de la latencia en estas células, entre ellos la interferencia transcripcional, la baja disponibilidad de factores de transcripción, la condensación de la cromatina y algunos microARN que bloquean la traducción viral. El conocimiento de estos mecanismos es crucial para el desarrollo de nuevas terapias que puedan eliminar el virus del cuerpo y llegar a una posible cura de esta infección.

Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) can establish a latent infection in different kinds of cells, which constitute the reservoirs for the virus and allow its maintenance in the body indefinitely. The main reservoirs of HIV-1 are resting CD4+ T cells, although other cells, among them monocytes/macrophages, and dendritic cells may also act as such. Different mechanisms contribute to the establishment and maintenance of latency in those cells, among them: transcriptional interference, low availability of transcription factors, chromatin condensation, and some microRNA that block viral translation. Knowledge of these mechanisms is crucial for the development of new drugs that may eliminate the virus from the body and lead to a cure.

Introducción: el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) es un retrovirus linfotrópico y neurotrópico. Esta característica genera alteraciones inmunológicas y neurológicas particularmente en niños. Durante el período neonatal la maduración del sistema nervioso central ocurre rápidamente, y su alteración puede perturbar diferentes aspectos del desarrollo tales como el ciclo sueño-vigilia. Objetivo: evaluar la organización del sueño y el patrón electroencefalográfico y respiratorio en recién nacidos VIH-1 negativos hijos de madres VIH-1 positivas. Métodos: se les hizo polisomnografía a 22 infantes. Se calculó la maduración electroencefalográfica usando el número de ondas delta en sueño REM y NREM, la duración del intervalo interespigas y la sincronía interhemisferica. Se analizó la arquitectura del sueño con base en el porcentaje de sueño REM, NREM y sueño transicional con relación al tiempo total de sueño. Resultados: la diferencia entre la edad electroencefalográfica y la edad concepcional calculada fue menor de dos semanas. El rango del porcentaje de sueño REM y NREM fue 39-64 y 30-58 y la media fue de 52,5 y 36,5, respectivamente. La concordancia en los recién nacidos con alto porcentaje de sueño transicional fue menor comparada con la de los neonatos con menor porcentaje de sueño transicional (p<0,05). Discusión: a pesar de la exposición intrauterina al VIH- 1 y a los antirretrovirales, no se evidenciaron cambios significativos en la maduración electroencefalográfica. La disminución de la concordancia en neonatos con alto porcentaje de sueño transicional podría sugerir una alteración en el proceso de maduración, pero este aspecto en particular no es suficiente para considerar que la exposición intrauterina al VIH-1 y a los antirretrovirales afecta toda la arquitectura del sueño. Estudios posteriores deberían aclarar si la disminución entre la concordancia, el comportamiento y el porcentaje de sueño NREM es duplicable.

Introduction: Type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1) is a lymphotropic and neurotropic retrovirus. Thus, it causes immunological and neurological alterations particularly in children. In the neonatal period the maturational changes of the central nervous system occur rapidly, and their alteration can be reflected in processes such as the sleep-awake pattern. Objective: To evaluate sleep organization, EEG and respiratory pattern in newborns to HIV-1 positive mothers. Methods: 22 infants underwent polysomnography. Delta brushes number in REM and NREM sleep, duration of interburst interval and interhemispheric synchrony were used to calculate EEG maturation. Analysis of the sleep architecture was based on polysomnographic sleep percentage of REM, NREM and transitional sleep to total sleep time. Results: The difference between electroencephalographically calculated and clinically calculated conceptional age was less than two weeks. Percentages of REM and NREM sleep ranged from 39-64 and 30-58 with a median of 52.5 and 36.5 respectively. Concordance was lower in newborns who had high transitional sleep percentages, compared to that in newborns who did not have high such characteristic (p<0.05). Discussion: Despite intrauterine exposure to HIV-1 and to antiretroviral drugs we did not observe a significant effect on EEG maturation. The decreased concordance in newborns with high transitional sleep percentages would suggest an alteration in the maturation process, but this aspect itself is not sufficient to consider that intrauterine exposure to HIV-1 and antiretrovirals affect the entire sleep architecture. Future studies should clarify whether the decreased concordance between behavior and NREM sleep is replicable.

Se considera que la sepsis es la principal causa de mortalidad en las unidades de cuidado intensivo, por lo cual ha sido objeto de numerosas investigaciones que aún no se han traducido en avances terapéuticos significativos. El balance entre los fenómenos proinflamatorios y antiinflamatorios característicos de este síndrome es el que puede determinar el desenlace del paciente; además, la complejidad del desarrollo de estrategias terapéuticas en sepsis está relacionada con la naturaleza heterogénea de la respuesta inmune; se destaca la importancia de los factores genéticos que regulan el componente inmune durante la respuesta inflamatoria. Con base en tales conocimientos, esta revisión se centra en genes de citocinas importantes en el curso clínico de la sepsis, en la información sobre sus variantes genéticas en la población con sepsis y en su impacto sobre la función del gen. Estos factores son de importancia crítica y un mejor conocimiento acerca de ellos podría ayudar a evaluar el riesgo de desarrollar sepsis y a definir su asociación con la evolución clínica de este síndrome.

Sepsis is the main cause of mortality in intensive care units. Therefore, many efforts to develop therapeutic approaches have been made without significant progress. The balance between the pro-inflammatory and anti-inflammatory responses during the course of sepsis may determine the clinical outcome of patients; besides, the complexity of developing successful treatments in sepsis may be related to the heterogeneous nature of immune responses; the importance of genetic factors that regulate the immune component during the inflammatory response is emphasized. Based on such facts, this review focuses on genes of cytokines involved in the clinical course of sepsis; on information about their allelic variants found in the population with sepsis, and on their impact on gene expression. These factors are of critical importance, and a better knowledge about them could help to evaluate the risk of developing sepsis, and to define their association with the clinical evolution of this syndrome.

El curso clínico de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 es un proceso variable y complejo que depende de componentes virales y del hospedero. En la mayoría de los individuos infectados, la respuesta inmune generada en las fases iniciales de la infección logra controlar la replicación viral por mecanismos efectores innatos, de anticuerpos neutralizantes específicos y particularmente de la actividad de los linfocitos T CD8+ (LT CD8+). A pesar de generarse una respuesta inmune específica, esta se vuelve ineficaz en las etapas crónicas de la infección debido a cambios en los péptidos virales blanco, los cuales conducen a una pérdida del reconocimiento del antígeno presentado; dichos cambios son dados por la baja fidelidad de la transcriptasa reversa y la selección de cuasi-especies por la presión inmunológica. Durante la activación de los LT CD8+ es importante la señal ejercida por el péptido viral, el cual se presenta en el contexto de una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH-I). Estudios de correlación entre el CMH-I y la resistencia/susceptibilidad (R/S) al VIH se han centrado en cuatro aspectos: 1) la expresión de alelos específicos; 2) el grado de homocigocidad/heterocigocidad; 3) la exposición a diversos aloantígenos; 4) la relación con receptores KIR. En esta revisión se aborda el fenómeno de resistencia/susceptibilidad a la infección por el VIH-I relacionado con el CMH-I, cuyo entendimiento favorecerá el desarrollo de herramientas novedosas de intervención terapéutica.

The clinical course of infection with human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) is a variable and complex process that depends on viral and host components. In the majority of infected individuals, the immune response is generated from the initial phases of infection, achieving the control of the viral replication through innate effector mechanisms, neutralizing specific antibodies and particularly through cytotoxic CD8+T cell activity. Despite the generation of these specific cellular and humoral responses, it becomes ineffective in chronic stages of infection because of changes in viral peptide targets, the low fidelity of the reverse transcriptase and the immune pressure. During the activation of CD8+ T cells, the signal delivered by the viral peptide presented in the context of the class I major histocompatibility complex (MHC-I) molecules, is essential. Correlation studies between the MHC-I and the resistance/ susceptibility (R/S) to HIV infection have focused on four aspects, namely: 1) the expression of specific alleles; 4) the degree of homozygosity/heterozygosity; 3) the degree of exposure to different alloantigens; 4) the relation with KIR receptors. In this review, we focus on resistance/susceptibility to HIV-1 infection, particularly related to the MHC, hoping to have a better understanding of this phenomenon that may allow the development of novel therapeutic intervention tools.

La infección por el VIH se asocia con una inmunodeficiencia secundaria grave que lleva a la aparición de infecciones oportunistas y procesos oncogénicos. En el curso de esta infección se observan comúnmente alteraciones de la inmunidad mediada por células T y células presentadoras de antígeno; en la actualidad se considera que ciertas poblaciones celulares con propiedades inmunorreguladoras son en parte responsables de estas alteraciones. De hecho, en los principales sitios de replicación viral, como los órganos linfoides y el tejido linfoide asociado a la mucosa gastrointestinal, se han observado alteraciones funcionales y cuantitativas en la subpoblación de células T reguladoras (Treg). Aunque se desconoce el papel de estas células en la patogénesis de la infección por el VIH, los estudios sugieren que podría ser dual: 1) proteger del daño tisular y de la eliminación de células T CD4+ causados por la hiperactivación inmunológica; 2) contribuir a la patogénesis de esta infección viral. La acumulación de células Treg funcionales afecta el desarrollo de respuestas inmunes específicas que permiten la eliminación del patógeno, facilitando de esta manera su permanencia en los tejidos. En esta revisión se presenta la evidencia científica disponible sobre el efecto de las células Treg en la patogénesis de la infección por el VIH.

HIV infection is associated with a severe secondary immunodeficiency leading to opportunistic infections and malignancies. Alterations of the cellular immunity mediated by T cells and antigen presenting cells are common characteristics of this infection. Recently, it has been proposed that the immunoregulatory properties of several cell populations are partially responsible for these alterations. In fact, functional and quantitative alterations of the regulatory T cell (Treg) subpopulation have been described in sites of active viral replication such as lymphoid organs and the lymphoid tissue associated with the gastrointestinal mucosa. Although the role of Treg in HIV pathogenesis is unknown, different studies suggest that it could be dual: (1) to protect from tissue damage and from CD4+ T cell elimination caused by the immune hyperactivation; (2) to contribute to HIV pathogenesis. The accumulation of functional Tregs affects the development of the specific immune responses that would allow elimination of the pathogen, thus favouring its permanence in different tissues. This review presents the scientific evidence available on the effect of Treg cells during the pathogenesis of HIV infection.

Las células NK exhiben actividad espontánea contra células tumorales o células infectadas, particularmente por virus. Ellas se caracterizan por la expresión de las moléculas CD16 y CD56, y se subdividen en dos poblaciones, CD16Low/CD56Hi y CD16Hi/CD56Low, que difieren en las citoquinas que producen y en la capacidad citotóxica. La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores y activadores que interactúan con diferentes ligandos de las células blanco. La actividad efectora de estas células incluye la lisis de las células blanco por diferentes mecanismos y la producción de citoquinas; las células NK participan por medio de estos factores solubles en diversos procesos fisiológicos, como la hematopoyesis y la regulación de otras células del sistema inmune. Durante la infección por el VIH-1, las células NK ayudan al control de la replicación viral tanto por mecanismos citotóxicos como por la producción de citoquinas, particularmente alfa-quimoquinas. Sin embargo, el VIH-1 ha desarrollado mecanismos para evadir la respuesta antiviral mediada por las células NK. Adicionalmente, esta infección induce anormalidades cuantitativas y funcionales en estas células que pueden presentarse muy temprano en la evolución de la enfermedad y que hacen parte de la inmunosupresión severa característica del SIDA.

NK cells exhibit spontaneous activity against tumor and infected cells, particularly with virus. They are characterized by the expression of the CD16 and CD56 molecules. Two NK cell subpopulations have been described: CD16Low/CD56Hi and CD16Hi/CD56Low that differ in the cytokines produced and their cytotoxic ability. NK cell activation is regulated by the expression of inhibition and activation receptors, which interact with different ligands on the target cells. The effector activity of these cells includes lysis of target cells by different mechanisms and the production of cytokines; through these soluble factors NK cells participate in diverse physiological processes such as hematopoyesis and regulation of different immune cells. During HIV-1 infection, NK cells participate in the control of viral replication by both, cytotoxic mechanisms and production of cytokines, particularly -chemokines. However, the HIV-1 has developed mechanisms to evade the antiviral response exerted by NK cells. In addition, HIV-1 infection induces quantitative and functional abnormalities in NK cells that could be developed very early during the evolution of this viral infection contributing to the severe immunosuppression characteristic of AIDS.

Both hepatitis B and hepatitis C viruses (HBV and HCV) infection are common in HIV-infected individuals as a result of shared risk factors for acquisition. A serological study for HBV and HCV was performed in 251 HIV-positive individuals from Medellín, Colombia. A qualitative RT-PCR for HCV was done in 90 patients with CD4+ T-cell count < 150 per mm³. Serological markers for HBV infection were present in 97 (38.6%) patients. Thirty six of them (37.1%) had isolated anti-HBc. A multivariate analysis indicated that the following risk factors were significantly associated with the presence of these markers: age (OR = 1.05, 95% CI: 1.01-1.08), pediculosis pubis (OR = 1.83, 95% CI: 1.01-3.33), men who have sex with men and women (OR = 3.23, 95% CI: 1.46-7.13) and men who have sex only with men (OR = 3.73, 95% CI: 1.58-8.78). The same analysis restricted to women showed syphilis as the only significant risk factor. Thus, HBV infection was considerably associated with high risk sexual behavior. HCV was present in only two (0.8%) of HIV patients. Both of them were positive by RT-PCR and anti-HCV. This low frequency of HIV/HCV coinfection was probably due to the uncommon intravenous drug abuse in this population. The frequent finding of isolated anti-HBc warrants molecular approaches to rule out the presence of cryptic HBV infection.

La infección por los virus de la hepatitis B y hepatitis C (VHB y VHC) es frecuente en individuos infectados por el VIH como resultado de compartir factores de riesgo para su contagio. Se realizó un estudio serológico para el VHB y VHC en 251 individuos VIH positivos de la ciudad de Medellín, Colombia. En 90 pacientes con un recuento de linfocitos T < 150 células por mm³ se hizo una PCR-RT cualitativa para el VHC. Se encontraron marcadores serológicos para la infección por el VHB en 97 (38.6%) pacientes. Treinta y seis de 97 (37.1%) tuvieron un anti-HBc aislado. El análisis multivariado indicó que los factores de riesgo significativos asociados a la presencia de estos marcadores fueron: edad (OR = 1.05, 95% IC: 1.01-1.08), pediculosis púbica (OR = 1.83, 95% IC: 1.01-3.33), hombres que tienen sexo con hombres y mujeres (OR = 3.23, 95% IC: 1.46-7.13) y hombres que tienen sexo solo con hombres (OR = 3.73, 95% IC: 1.58-8.78). El mismo análisis restringido a mujeres mostró que la sífilis fue el único factor de riesgo significativo. Por lo tanto, la infección por el VHB fue considerablemente asociada a conductas sexuales de alto riesgo. El VHC se presentó en solo 2 (0.8%) de los pacientes VIH. Ambos pacientes fueron positivos por la PCR-RT y los anti-VHC. La baja frecuencia de la coinfección VIH/VHC fue probablemente debido al bajo uso de drogas intravenosas en esta población. El hallazgo frecuente de anti-HBc como marcador aislado asegura estudios moleculares para descartar la presencia de infección críptica por el VHB.

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o sida, es el desenlace final de la infección crónica con el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y se asocia con la aparición de enfermedades oportunistas, procesos oncogénicos y enfermedades autoinmunes. Aunque los linfocitos T CD4+ son las principales células blanco de esta infección, otros componentes celulares del sistema inmune innato también son infectados, aunque en ellos el VIH-1 exhibe una menor capacidad de replicación. En la mayoría de los individuos infectados, la respuesta inmune presente desde las fases iniciales de la infección logra el control de la replicación viral a expensas de mecanismos efectores innatos, de la actividad de los anticuerpos específicos neutralizantes y de los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Posteriormente, y por la presión ejercida por el sistema inmune y la gran capacidad de mutar exhibida por el VIH-1, aparecen las variantes virales de escape que conducen a la pérdida del control de la replicación viral. Así, la infección progresa paulatinamente y genera un estado importante de activación del sistema inmune que contribuye a la eliminación progresiva de todas las células blanco y de las células no infectadas vecinas. Estas alteraciones cuantitativas se acompañan del deterioro de los órganos linfoides y de alteraciones funcionales de todos los mecanismos efectores del sistema inmune, lo que en conjunto desencadena el estado de inmunodeficiencia profundo característico del sida. Es interesante considerar que en algunos casos la respuesta inmune contra el VIH-1 puede prevenir el establecimiento de la infección o controlar el progreso de la misma, como se ha observado en los individuos expuestos con serología negativa o en una minoría de los individuos infectados en los que la infección no progresa a pesar de no administrarse la terapia antirretroviral.

The acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is the final outcome of a chronic infection with the type 1 human immunodeficiency virus (HIV-1), and is characterized by the frequent appearance of opportunistic infections, malignant neoplasms and autoimmune diseases. Despite the CD4+ T lymphocytes have been recognized as the main target cells of HIV-1, other cells from the innate immune system are also infected by this virus, but with lower replicative capability. In most of the HIV- 1-infected individuals, an early onset of the immune response against HIV-1 controls the viral replication mainly by mechanisms dependent on effector activity of innate immunity, specific neutralizing antibodies and CD8+ cytotoxic T cells. After, and due to the selective pressure exerted by the immune system and the high mutability exhibited by HIV-1, escape viral strains appear avoiding the immune control and increasing the viral replication. In consequence, the HIV-1 infection progresses over time and generates a state of severe immunological hyper-activation which contributes to the depletion of infected and uninfected bystander cells. All these quantitative immune alterations are followed by the progressive destruction of lymphoid organs and functional deficiencies in all the effector mechanisms of the immune system, which altogether conduce to the deep state of immunodeficiency characteristic of AIDS patients. It is interesting that in some individuals the immune response against HIV-1 is able to prevent the establishment of this infection or to control the progression to AIDS, as is observed in HIV-1-exposed seronegative individuals or in a minority of HIV-1-infected, antirretroviral-naïve, but slow-progressor patients.

LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) en los niños se comporta en forma diferente a la infección en adultos, no sólo por sus manifestaciones clínicas sino por la forma de hacer el diagnóstico y el tratamiento. Los niños tienen un sistema inmune en desarrollo y no poseen inmunidad previa para la mayoría de los agentes infecciosos, a diferencia de los pacientes adultos, cuyo sistema inmune ya es competente. Por lo tanto, las infecciones oportunistas de los adultos generalmente corresponden a reactivaciones, mientras que las de los niños usualmente son el resultado de infecciones primarias. El examen físico del neonato infectado por el VIH-1 puede ser normal pero, a medida que avanza la infección, van apareciendo manifestaciones clínicas que sugieren un compromiso inmunológico. Los hallazgos más frecuentes en los niños, a diferencia de los adultos, son: infecciones bacterianas recurrentes, edema parotídeo crónico, neumonía intersticial linfoide y deterioro neurológico prematuro. Ciertos sistemas, como el respiratorio y el nervioso central, son atacados con frecuencia y gravedad y enfermedades como la tuberculosis revisten características especiales en los niños infectados por el VIH-1.

PRESENTATION OF HIV INFECTION IN CHILDREN differs from than in adults: there are different clinical manifestations and, therefore, diagnosis and treatment have their own particularities. Unlike adults, children have a developing immune system without previous immunity for many infectious agents; consequently, opportunistic infections in children correspond to primary infections while those in adults usually result from reactivations. Physical examination in HIV-infected newborns is usually normal, but as the infection progresses clinical manifestations of immunological incompetence appear. In contrast to adults, the most frequent findings in children are recurrent bacterial infections, parotid chronic edema, lymphoid interstitial pneumonia and early neurological deterioration. Respiratory and central nervous systems are frequently and severely involved during HIV-1 infection; diseases such as tuberculosis have special characteristics in HIV-1 infected children.